Neuroplasticità e riparazione del
midollo spinale
GIOVANNI
ROSSI
NOTE E NOTIZIE - Anno XIX – 29 gennaio
2022.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Le lesioni del midollo spinale costituiscono
da sempre una minaccia per la qualità della vita dei pazienti e, nonostante gli
straordinari progressi nelle conoscenze neurobiologiche degli ultimi trent’anni
– dalla scoperta di molecole e processi che ostacolano la rigenerazione alla
possibilità di riprogrammare cellule progenitrici – e una visione più dinamica
del sistema nervoso centrale dopo la scoperta dei tre siti di neurogenesi dell’adulto[1], in
molti casi di incidenti ed eventi traumatici che interessano il contenuto dello
speco vertebrale il paziente rimane confinato a vita su una sedia a rotelle. La
perdita immediata di movimento nel distretto corporeo corrispondente al tratto
a valle il livello della lesione è la ragione principale che induce da decenni
a studiare la plasticità del sistema motorio del midollo spinale per
trovare nuove strategie di riparazione del danno e cercare di superare gli
ostacoli che hanno vanificato nella realtà clinica l’efficacia di tante terapie
sperimentali.
John H. Martin,
in una rassegna ragionata degli studi più recenti, ha focalizzato l’attenzione
sulla corteccia motoria e sul tratto cortico-spinale che costituiscono gli
elementi neuroanatomici essenziali per la genesi, la produzione e l’esecuzione
dei movimenti volontari.
La corteccia motoria proietta direttamente al
midollo spinale attraverso il tratto corticospinale nelle sue componenti
diretta e crociata e indirettamente mediante relais nel tronco
encefalico. Con la perdita per lesione della continuità del fascio di
cilindrassi, ossia di assoni rivestiti di mielina oligodendrocitica che
veicolano l’informazione proveniente dai neuroni motori superiori della
corteccia e diretta ai motoneuroni alfa e gamma spinali, le vie indirette
possono in teoria bypassare il danno e svolgere una funzione vicariante che
potrebbe permettere ugualmente il controllo volontario. Questa possibilità costituisce
uno degli aspetti di maggiore attualità in questi studi, accanto alla
possibilità di ottenere con la stimolazione elettrica della corteccia lo
sviluppo di nuove sinapsi corticospinali, all’analisi della competizione
sinaptica tra fibre discendenti cortico-spinali e afferenti propriocettivi e
allo studio del potenziamento (LTP) delle sinapsi formate dai neuriti corticali
sugli interneuroni spinali.
(Martin
J. H., Neuroplasticity
of spinal cord injury and repair. Handbook of Clinical Neurology 184: 317-330, 2022 – Epub ahead of print doi: 10.1016/B978-0-12-819410-2.00017-5,
2022).
La provenienza degli autori è la seguente: Department of Molecular, Cellular and Biomedical
Sciences, Center for Discovery and Innovation, City University of New York School
of Medicine, New York, NY (USA); Neuroscience Program, Graduate Center of the
City University of New York, New York, NY (USA).
Riportiamo qui di seguito qualche cenno di anatomia
per introdurre il lettore non specialista.
Il midollo spinale, protetto dagli involucri
meningei, occupa i due terzi superiori del canale o speco vertebrale,
continuandosi in alto col bulbo o midollo allungato e in basso terminando con
la cauda equina. La struttura midollare esercita uno specifico controllo
segmentario del tronco e degli arti, inviando segnali somatomotori (oltre che
viscero-effettori), attraverso le radici ventrali che emergono anteriormente, e
ricevendo segnali somatosensitivi (oltre che viscerosensitivi simpatici) dalle
radici dorsali, dove il neurone sensitivo è situato nel ganglio della radice
dorsale.
Le connessioni afferenti ed efferenti sono
organizzate nella compagine di 31 paia di nervi spinali. Il midollo spinale è
costituito da una parte più interna di materia grigia, centralmente percorsa
dal canale centrale del midollo spinale, e perifericamente circondata dalla
sostanza bianca dei fasci assonici, posteriormente ascendenti e anteriormente
discendenti, che costituiscono le vie di collegamento specifiche con l’encefalo
e di connessione interna attraverso tratti brevi intersegmentari[2].
Nell’organizzazione macroscopica della sostanza bianca
del midollo si distinguono, per ciascun lato, un cordone anteriore, un cordone
laterale e un cordone posteriore. Per la mancanza di una netta
separazione tra cordone anteriore e cordone laterale, alcuni parlano di cordone
antero-laterale.
Nelle sezioni trasverse si apprezza la costituzione
interna del midollo, con la classica forma ad “H” della materia grigia, detta
anche “a farfalla”, con i due corni ventrali funzionalmente motori e i due
corni dorsali sostanzialmente sensitivi. Nel complesso, la materia grigia del
midollo è formata da due spesse lamine simmetriche a direzione dorso-ventrale
riunite da un tratto trasversale. Osservato nel diametro cranio-caudale, l’interno
del midollo è costituito da ciascun lato o antimero da una colonna grigia
anteriore e una colonna grigia posteriore. Nelle sezioni trasversali
ad alcuni livelli si vede una piccola sporgenza grigia aggiuntiva
corrispondente al sito di localizzazione dei corpi cellulari dei neuroni
simpatici pregangliari. Il grigio che circonda il canale centrale e costituisce
il segmento orizzontale dell’H è detto commessura grigia, distinta in
dorsale e ventrale. La punta del corno dorsale, dove entrano le fibre provenienti
dal ganglio spinale[3], è
separata dalla superficie da un sottile tratto di sostanza bianca descritto per
la prima volta da Lissauer col nome di zona marginale e oggi denominato
tratto dorsolaterale di Lissauer, che è un aggregato di cilindrassi in cui le
fibre ascendono e discendono per un breve segmento prima di entrare nella
materia grigia sottostante.
Le connessioni interne del midollo spinale, come
quelle del tronco encefalico, sono particolarmente interessanti come basi di
risposte riflesse, quali il riflesso di estensione (o allungamento),
il riflesso gamma, importante per la fisiologia del circuito γ,
e il riflesso flessorio, a proposito del quale si ricorda l’importanza
del segno di Babinski, che indica la lesione del tratto corticospinale e
consiste nella risposta patologica di immediata flessione con retrazione dell’arto
inferiore quando si evochi l’estensione plantare mediante lo strisciamento di
una punta sull’aspetto laterale della pianta del piede.
La struttura della materia grigia midollare è
caratterizzata da numerosi tipi cellulari: motoneuroni alfa e gamma, cellule
inibitorie di Renshaw agenti sui motoneuroni alfa, cellule del secondo tipo di
Golgi (sempre tra gli interneuroni inibitori), cellule funicolari, cellule
radicolari viscero-effettrici, cellule somatosensitive, ecc. L’organizzazione
del grigio midollare presenta due aspetti rilevanti: 1) i tipi cellulari del
midollo (cellule radicolari, cellule funicolari, ecc.) sono raggruppati in pool
con le stesse connessioni; tali pool di neuroni corrispondono ad
altrettanti nuclei o colonne; 2) la difficoltà di precisare i limiti dei
territori nucleari ha suggerito una ripartizione in lamine dell’organizzazione
del grigio, efficace per localizzare i nuclei: nove lamine dalla I alla IX più
la X che corrisponde alla commessura grigia.
La distinzione paradigmatica in tratti ascendenti
e tratti discendenti del midollo spinale è anche storicamente importante
perché ha costituito fino al ventesimo secolo il paradigma di base per lo
studio dell’organizzazione compartimentata del sistema nervoso centrale.
In particolare, la principale struttura sensitiva del
cordone posteriore, formata dai fascicoli gracile di Goll e cuneato
di Burdach che compongono il lemnisco mediale nella via
spino-bulbo-talamo-corticale, che veicola le informazioni della sensibilità
tattile epicritica, propriocettiva cosciente e pallestesica (sensibilità
vibratoria) attraverso il nucleo ventro-postero-laterale del talamo alle aree
somestesica primaria e secondaria sulla corteccia sensitiva del giro
post-centrale, e la principale struttura motoria del cordone anteriore, ossia la
via cortico-spinale o piramidale, tradizionalmente (anche
se non correttamente) distinta nei due fasci cortico-spinale diretto e crociato,
hanno rappresentato il modello per comprendere le basi macroscopiche elementari
del rapporto tra morfologia e funzione del sistema nervoso.
Tratti ascendenti. Oltre
ai menzionati tratti del fascicolo gracile e del fascicolo cuneato
che costituiscono il lemnisco mediale[4], vi sono
i fasci spino-talamico e spino tettale che costituiscono il lemnisco
spinale, i tratti spino-cerebellari (in particolare il tratto
spinocerebellare dorsale, diretto, che ha origine nel nucleo dorsale
o “colonna di Clarke” tra i neuromeri C8 e L3 nella lamina VII e il tratto
spinocerebellare ventrale, crociato, originante dal nucleo
intermedio-mediale della lamina VII), il tratto spino-olivare, la via
spino-reticolare[5], la via
spino-mesencefalica, la via spino-cervico-talamica, la via
spino-pontina.
Tratti discendenti.
Originano primariamente dalla corteccia cerebrale – in massima parte da quella motoria
– ma anche da numerose sedi del tronco encefalico e presiedono al controllo del
movimento, del tono muscolare e della postura. Il tratto corticospinale,
originato dalle aree 4, 6, altre aree motorie precentrali, aree situate
anteriormente a queste sulla corteccia prefrontale e solo in piccola parte da
aree post-centrali, si raccoglie con precisa organizzazione somatotopica nei
settori del braccio posteriore della capsula interna e nel ginocchio della capsula
interna (fascio genicolato), passa attraverso il piede del peduncolo cerebrale
(mesencefalo) e del ponte, andando poi a costituire le piramidi bulbari. Il
tratto corticospinale, tradizionalmente distinto in una componente maggiore, il
fascio piramidale crociato o fascio cortico-spinale laterale, le
cui fibre incrociano al livello delle piramidi bulbari e poi discendono
nel cordone laterale del midollo spinale, e in una componente minore o fascio
cortico-spinale ventrale o anteriore costituito dal contingente di
fibre che non incrocia all’altezza delle piramidi ma prosegue incrociando solo
nella commessura anteriore del midollo spinale[6]. Questo
contingente di fibre dirette al midollo che non attraversa la linea mediana, detto
in passato fascio cortico-spinale diretto, quando non era stato ancora rilevato
il passaggio attraverso la commessura anteriore del midollo, sembra essere una
prerogativa dell’uomo ed ha un equivalente in alcuni altri primati.
Fra le vie discendenti vi sono il tratto rubro-spinale,
il tratto tetto-spinale, il tratto vestibolo-spinale, i tratti
reticolospinali, il tratto interstizio-spinale, il tratto
solitario-spinale, il tratto olivo-spinale, le fibre
ipotalamo-spinali, le fibre cerebello-spinali e, infine, le cosiddette
fibre monoaminergiche spinali, ossia assoni di neuroni dopaminergici,
serotoninergici, noradrenergici e adrenergici.
Questi cenni anatomici non avevano la pretesa di
riassumere la morfologia e l’organizzazione del midollo spinale, per le quali
si rimanda ai trattati di anatomia, ma solo di fungere da evocatore di memoria
per titoli di argomenti a chi abbia lasciato da tempo questa materia e fornire
un’idea generale a chi non abbia mai atteso a questi studi.
Come si è accennato, i neuroni della corteccia
motoria, e in particolare i neuroni piramidali giganti o cellule di Betz, proiettano
direttamente i loro neuriti come “cilindrassi”, secondo la definizione di
assoni rivestiti di mielina che diede Purkinje, nella compagine del tratto
cortico-spinale inviando i loro segnali ai neuroni delle colonne anteriori del
midollo spinale. Per inciso, i segnali responsabili del movimento, ad esempio
dell’arto superiore, seguono un codice universale nei primati e, su questa
base, sono stati sviluppati i mezzi di interfaccia elettronica per l’uso nelle
persone amputate dell’arto robotico quale protesi attiva in grado di rispondere
ai comandi del cervello.
Quando per una lesione si perde la funzione del
tratto cortico-spinale, si ha un lieve aumento di attività metabolica e sinaptica
nelle reti neuroniche che formano la cosiddetta “via indiretta” di collegamento
cortico-midollare, ma non si tratta di una risposta compensativa in grado di
avvicinarsi alla possibilità di surrogare la funzione mancante. Per questa
ragione si studiano da tempo le possibilità e i metodi per ottenere che la via indiretta
possa aggirare la lesione e vicariare il flusso informativo mancante. Si tenga
conto che, come alla periferia il nervo innervando il muscolo gli fornisce tono,
trofismo e riflessi, così l’innervazione centrale del midollo
spinale da parte del tratto proveniente dalla corteccia non si limita a inviare
segnali di on/off al momento dell’esecuzione degli atti, ma svolge un
ruolo più articolato e costante. Non è dunque semplice ottenere che la
segnalazione della via indiretta possa svolgere un ruolo significativo e
funzionalmente soddisfacente nel controllo del movimento volontario.
In condizioni fisiologiche e dopo aver subito un
danno di natura patologica o traumatica, il midollo spinale è un sito-chiave
per la neuroplasticità dipendente da attività del sistema
corticospinale.
John Martin riporta che sono stati
identificati tre tipi di plasticità dipendente dall’attività:
1)
lo sprouting
degli assoni del tratto corticospinale dopo stimolazione elettrica della
corteccia motoria;
2)
competizione
sinaptica tra il tratto corticospinale e le terminazioni delle fibre afferenti
propriocettive;
3)
Potenziamento
a lungo termine (LTP) delle sinapsi formate dagli assoni corticospinali con gli
interneuroni inibitori GABAergici del midollo spinale.
I danni del midollo spinale (SCI, da spinal cord
injury) danneggiano le connessioni delle vie motorie discendenti che, a
loro volta, innescano una perdita di processi dipendenti da attività delle
parti a valle della lesione. Tale perdita di attività causa la degenerazione
degli interneuroni inibitori spinali e numerosi cambiamenti maladattativi
in rapporto a funzioni dipendenti dall’attività, che si esprimono con iperreflessia,
spasticità e spasmi.
Studi su modelli sperimentali hanno dimostrato che
la stimolazione elettrica fasica e la corrente diretta tonica possono essere
usate per accrescere l’attività dopo SCI, per ridurre le modificazioni e le conseguenze
maladattative e degenerative dipendenti da attività.
Recenti prove hanno dimostrato che, quando applicata
cronicamente, la neuromodulazione recluta eventi di neuroplasticità che
migliorano la funzione dopo SCI promuovendo lo sprouting degli assoni
corticospinali dipendente dall’attività e la formazione di nuove giunzioni
sinaptiche. Questo aiuta a stabilire nuove connessioni funzionali e rinforza le
connessioni di riserva.
Combinando la neuromodulazione finalizzata alla
riparazione del danno con la riabilitazione motoria per esercitare i circuiti
interessati, John Martin ritiene che si possa promuovere con elevata efficacia
il recupero delle abilità e delle prestazioni legate al movimento.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione
“NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Giovanni Rossi
BM&L-29 gennaio
2022
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2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica e culturale
non-profit.
[1] Giro dentato, parete dei ventricoli
cerebrali e bulbo olfattivo.
[2] Le vie o tratti
propriospinali, detti anche fascicoli propri del midollo spinale, collegano
neuroni di segmenti diversi del midollo spinale tra loro, molti dei neuroni i
cui assoni costituiscono i tratti propriospinali appartengono alle lamine dalla
V all’VIII. Nell’anatomia classica si descrivono fasci di associazione che
hanno origine dai neuroni funicolari e stabiliscono connessioni tra neuromeri
vicini del midollo e sono detti fasci di associazione intersegmentale, distinti
in fasci fondamentali dei cordoni anteriore, laterale e posteriore, e fasci
discendenti del cordone posteriore, denominati fascio a virgola, fascio
ovale e fascio superficiale.
[3] Il ganglio dove ha sede
il primo neurone sensitivo. Per questo, per indicare con precisione la sede delle
stazioni di una via del cordone posteriore, teoricamente non si dovrebbe dire
via spino-bulbo-talamo-corticale come si fa correntemente, ma via
ganglio-bulbo-talamo-corticale.
[4] La via spino-bulbo-talamo-corticale
dei fascicoli che fanno capo al nucleo gracile di Goll e al nucleo cuneato di
Burdach costituisce nella sua organizzazione spaziale nel midollo spinale (v. i
trattati di anatomia) e in tutto il percorso fino alla corteccia un modello perfetto
di organizzazione somatotopica, che ha guidato la scoperta dell’ordine
topografico in tante altre vie nervose. Il principio della definizione di
costanti di identità basate su posizioni nello spazio si può considerare, nell’evoluzione
del sistema nervoso centrale, un equivalente analogico della classificazione.
La tonotopica della coclea è la riprova dell’uso esteso di un tale criterio.
[5] Dai neuroni della formazione
reticolare ha origine una via diffusa ascendente denominata lemnisco
viscerale.
[6] Per questa ragione non era
corretto il nome di fascio cortico-spinale diretto. Si ricorda, inoltre, che
anche nel tratto corticospinale principale costituito dalle fibre che attraversano
la linea mediana in corrispondenza della decussazione delle piramidi,
decorrono, sia pure in minima parte, fibre ipsilaterali.